Tre typer av genterapier
Det finns i huvudsak tre grupper av genterapier. Enligt vissa definitioner räknas även behandlingar med oligonukleotider som genterapier.
Genterapier med terapeutisk genintroduktion
Vid den hittills vanligast formen av genterapi förs en ny gen in i somatiska celler i syfte att kompensera för en muterad gen som orsakar sjukdom. Det kan liknas vid en organtransplantation där genen motsvarar det nya organet.
Genterapier har främst utvecklats mot monogena sjukdomar, orsakade av mutationer i en enda gen. Sedan 2012 då den första genterapin godkändes inom EU, har tjugotvå genterapier godkänts av EU-kommissionen. Det antalet inkluderar CAR-T-cellterapier samt några genterapier som tagits från marknaden på begäran av de företag som ägt läkemedelslicensen.
Kombinerade gen- och immunterapier (CAR-T)
En typ av genterapier som är på framfart är CAR-T-cellterapier (CAR-T). De räknas också som immunterapier eftersom behandlingsprincipen är att förmå patientens eget immunförsvar att mer aggressivt bekämpa cancern.
Immunceller utrustas för att bekämpa cancer
Vid en CAR-T-behandling utrustas T-cellerna, med hjälp av genetisk modifiering, med ytterligare en receptor som kallas CAR (chimär antigenreceptor). CAR gör T-cellerna än mer effektiva och aggressiva mot den typ av cancerceller som patienten har. De CAR-T som hittills godkänts är ex vivo-behandlingar. Det innebär att T-celler isoleras från patientens blod och modifieras i ett laboratorium med genen för en CAR. Efter att de modifierade CAR-T-cellerna förökats upp återförs de till patienten som behandling.
De patientgrupper som fått CAR-T är framför allt de med återfallsbenägen cancer som inte bromsas av andra cancerbehandlingar. De CAR-T som är i kliniskt bruk används för att behandla några former av blodcancer som leukemi, lymfom och myelom där CAR riktats mot immunförsvarets B-celler som i dessa cancerformer omvandlats till cancerceller.
T-celler är en typ av immunceller (blå runda) som via sina receptorer kan känna igen och döda cancerceller (orangea med grenade utväxter). Vid en CAR-T-cellterapi modifieras T-celler genetiskt så att de på cellytan uttrycker en ny receptor (CAR) som gör att de än mer effektivt känner igen cancerceller. Bild från Depositphotos
De senaste åren har CAR-T prövats i ett antal kliniska studier, och visats vara effektiva även vid behandling av autoimmuna sjukdomar som till exempel mot systemisk lupus erythematosus (SLE) och myasthenia gravis.
CAR-T används i Sverige
Sverige ligger i framkant när det gäller att utveckla och utföra kliniska prövningar av CAR-T. År 2014 var Akademiska sjukhuset i Uppsala först i Europa med att initiera en klinisk studie och bara några år senare, 2019, började Karolinska universitetssjukhuset behandla patienter med en av de första EU-godkända CAR-T-cellterapierna. Idag har flera stora sjukhus i Sverige kapacitet att ge CAR-T.
En behandling med CAR-T kostar runt tre miljoner svenska kronor och kan vara väldigt krävande för patienten. Det är inte heller alltid tiden räcker till. Patienterna som är kandidater för att få CAR-T är ofta svårt sjuka och det tar veckor, upp till månader från det att patientens egna celler har isolerats, modifierats med en CAR, förökats upp till dess att de kan återföras som behandling. Många forskare arbetar därför med att få ner kostnaden, korta tiden till behandlingsstart samt göra det möjligt att behandla med CAR-T på mindre avancerade sjukhus.
Genomredigerande behandlingar
Möjligheten att redigera genomet med CRISPR/Cas-teknik och på så sätt behandla eller rentav bota genetiska sjukdomar har fångat många forskares intresse. Från att ha lanserats som teknik år 2012 spreds användningen snabbt och år 2020 belönades utvecklarna bakom CRISPR/Cas9 med ett Nobelpris.
Då var redan den genomredigerande behandlingen på gång, en terapi som kallas Casgevy och som verkar kunna bota två livshotande blodsjukdomar. Behandlingen godkändes i USA 2023 och inom EU 2024. Ett hundratal genomredigerande behandlingar för andra sjukdomar har kommit så pass långt i utvecklingen att de prövas i kliniska studier runt om i världen.
Flera tekniker prövas kliniskt
Genomredigering utförs oftast med CRISPR/Cas-teknik och den vanligaste redigeringen är att inducera en mutation som stänger av en sjukdomsorsakande gen. Forskare kan också korrigera specifika sjukdomsorsakande mutationer i en gen. Det utförs främst med basredigering och prime-redigering (eng. prime editing) som är vidareutvecklingar av CRISPR/Cas9 och har prövats vid ett fåtal kliniska behandlingar. Båda teknikerna förutspås bli viktiga verktyg för medicinska applikationer då de antas vara säkrare i och med att man inte klipper av båda DNA-strängarna i syfte att åstadkomma en mutation.
Vid basredigering är Cas-enzymet inaktiverat så att det inte alls klipper i DNA utan i stället transporterar andra enzymer som utför redigeringen. Vid prime-redigering klipper Cas-enzymet endast en av strängarna i DNA samt introducerar ett förlängt guide-RNA som fungerar som en mall för den ändring man önskar göra.
Vägen från godkännande till användning
Att en genterapi godkänts av EU-kommissionen efter utvärdering och rekommendation av EU:s läkemedelsmyndighet, EMA, betyder inte att den används i Sverige. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV, har i uppgift att utföra en hälsoekonomisk utvärdering av varje EU-godkänd genterapi. En sådan utvärdering ligger sedan till grund för om Rådet för nya terapier (NT-rådet) rekommenderar regionerna att använda den eller inte, och deras bedömning baseras på behandlingens värde utifrån den etiska plattformen för prioritering. Utvärderingarna kompliceras av att de genterapier som hittills utvecklats är mycket kostsamma, att det ofta finns begränsat med data från kliniska studier och att det i regel saknas långtidsstudier.