Genuttryck och epigenetik

Sammanfattning

Trots att alla celler innehåller samma DNA ser de olika ut och har olika funktioner. Det beror på att olika gener är aktiva i olika celler. Dessa skillnader i genuttryck förklarar en stor det av livets variation och komplexitet. Geners aktivitet styrs av cellernas behov och anpassning till omgivningen. Genuttryck regleras med hjälp av bland annat epigenetiska förändringar, transkriptionsfaktorer och små RNA-molekyler.

Variation i genuttryck möjliggör specialisering och diversitet

Variationer i genuttryck och möjliggör för flercelliga organismer att ha celler med olika funktioner. Specialiserade celler kan bygga upp organ och andra strukturer med komplexa funktioner. Cellerna skulle också slösa mycket energi om alla gener var aktiva hela tiden.

Genuttryck kan vara högt eller lågt

När en gen är aktiv och uttrycks läses den av (transkriberas) och ett mRNA bildas som är en kopia av genen. Via mRNA transporteras informationen i genen ut från cellkärnan och till ribosomerna där proteintillverkningen sker. En gens uttryck kan vara högt eller lågt och avspeglar hur många kopior (mRNA-molekyler) av genen som bildas vid transkriptionen.

I regel finns ett positivt samband mellan antalet mRNA-molekyler som bildas och hur mycket protein som tillverkas. Men, på grund av en process som kallas post-transkriptionell reglering så kan genuttrycket även kontrolleras efter att mRNA-molekylerna bildas genom att de på olika sätt blockeras innan de når proteintillverkningen.

Transkriptionsfaktorer

Transkriptionsfaktorer styr uttrycket av en gen i samband med transkriptionen, när informationen i genen läses av och en kopia i form av ett mRNA bildas.

Enzymet RNA-polymeras II är själva motorn under transkriptionen, men enzymet styrs av transkriptionsfaktorer. Förenklat så kan de antingen hjälpa eller hindra enzymet att göra sitt jobb.

Generella transkriptionsfaktorer styr många gener

För att en gen ska transkriberas krävs det att den först aktiveras. Det gör den med hjälp av en grupp generella transkriptionsfaktorer som är gemensamma för alla gener.

Den här gruppen transkriptionsfaktorer ser till att DNA-strängarna separeras så att genen blir tillgänglig för transkription. De markerar också för RNA-polymeraset att det ska binda till genens promotor och starta transkriptionen.

Specifika transkriptionsfaktorer finjusterar genuttryck

Det finns även specifika transkriptionsfaktorer som var och en styr uttrycket av en eller ett fåtal gener. De fäster i icke-kodande DNA-sekvenser som kallas regulatoriska element (eller reglerelement) som kan finnas längre ifrån genen.

En specifik transkriptionsfaktor kan vara en aktivator som främjar transkription genom att hjälpa RNA-polymeraset att binda till promotorn. Den kan också vara en repressor som hindrar transkriptionen och sitter i vägen för RNA-polymeraset.

Specifika transkriptionsfaktorer finjusterar genuttrycket och samverkar ofta i stora nätverk där ”summan” av aktivatorer och repressorer ger det totala genuttrycket.

Genuttrycket anpassas till miljön

Vilka gener som uttrycks beror på signaler som cellen ta emot. Signalerna kan uppstå inne i cellen eller komma från närliggande celler. Signaler kan också genereras till följd av förändringar i den miljö som omger cellen och organismen. På så sätt kan cellen i realtid anpassa sina uppgifter och vilka proteiner som tillverkas till en rådande situation.

De signaler som cellen tar emot omvandlas till att olika transkriptionsfaktorer aktiveras. Det i sin tur leder till att uttrycket av en eller flera gener förändras. Signalerna blir som en beställning av vilka proteiner som behövs, och transkriptionsfaktorerna verkställer beställningen.

Ett exempel på en signal som cellen kan motta från sin omgivning är när receptorer på ytan av en immuncell upptäcker ett ämne som inte hör hemma i kroppen, ett antigen. Ämnet kan till exempel komma från ett virus eller en bakterie. När ett antigen binder till en immunreceptor så startar en kedja av signaler som går in i cellen. I slutet av signal-kedjan aktiveras transkriptionsfaktorer, som i sin tur aktiverar de gener som immunförsvaret behöver för att bekämpa hotet.

Epigenetiska förändringar

Flercelliga organismer har specialiserade celler och behöver därmed en mer bestående reglering av genuttrycket. När celler delar sig måste de behålla samma mönster av aktiva och inaktiva gener för att kunna fortsätta fungera som den specialiserade celltyp de är.

Rent konkret betyder en epigenetisk förändring att genuttrycket påverkas av att kemiska föreningar som har fäst antingen direkt till DNA-sekvensen eller till de histonproteiner som DNA ligger snurrat runt. De kemiska föreningarna bildar ett unikt epigenetiskt mönster hos varje individ. När DNA kopieras inför en celldelning följer mönstret med.

Forskare vet mest om de tre epigenetiska förändringarna metylering, acetylering och fosforylering. Av dessa tre verkar DNA-metylering vara den vanligast förekommande.

DNA-metylering tystar gener

Vid DNA-metylering fäster en eller flera metylgrupper (-CH3) vid DNA-sekvensen. Hos ryggradsdjur är det vanligast att metylgrupper fäster till kvävebasen cytosin (C) när den sitter bredvid guanin (G). Just den kombinationen är vanlig i promotorn (startsekvensen) av en gen.

När metylgrupper fäster i en gens promotor så sitter de i vägen för RNA-polymeras II och transkriptionsfaktorer så att genen inte aktiveras. En gen vars promotor är metylerad uttrycks i regel därför lite, eller inte alls.

Histonmodifiering öppnar och stänger DNA-spiralen

En annan typ av epigenetisk förändring kallas histonmodifiering. För att förstå hur det fungerar är det enklast att först titta lite närmare på hur DNA packas ihop i kromosomer.

DNA-strängarna i varje human kromosom är flera tusen gånger längre än cellkärnans diameter. För att allt DNA ska få plats i cellkärnan är det förpackat på ett mycket avancerat sätt.

Förutom DNA består kromosomer av proteiner. Hälften av den massa som en eukaryot kromosom består av utgörs av proteiner som heter histoner. DNA-strängarna ligger virade runt histonerna. Ungefär 200 baspar DNA viras runt fyra histoner och bildar en enhet som heter nukleosom. Dessa snurras ihop till en tredimensionell struktur som kallas kromatin.

Ett hårt packat kromatin kan blockera geners uttryck, helt enkelt eftersom RNA-polymeras och andra transkriptionsfaktorer inte når fram till gener. Vid histonmodifiering fäster till exempel metyl-, och acetylgrupper till histoner och ändrar kromtinets struktur. Det påverkar genuttrycket på olika sätt.

Histonmetylering

Om histonerna metyleras så packas kromatinet hårt. Det gör att en gen som finns i det området på kromosomen är otillgänglig för RNA-polymeras II och transkriptionsfaktorer. En gen i ett histon-metylerat område har därför ett lågt uttryck, eller uttrycks inte alls. Om metylgrupperna släpper så binds DNA lite lösare kring histonerna och genuttrycket ökar

Histonacetylering

Om histoner istället acetyleras packas kromatinet löst. En gen som finns i ett område på kromosomen med histonacetylering har därför ofta ett högt uttryck eftersom genen är tillgänglig för RNA-polymeras II och de transkriptionsfaktorer som behövs för transkriptionen. Om acetylgruppen släpper så binds DNA tätare kring histonerna igen och genuttrycket minskar.

Små RNA-molekyler

Oftast finns ett positivt samband mellan antalet mRNA-molekyler som bildas från en gen och mängd protein som tillverkas – men inte alltid.

Det finns små RNA-molekyler som interagerar med mRNA och hindrar det från att nå proteintillverkningen. Det är ett sätt för celler att finjustera uttrycket av gener även efter transkriptionen. Ibland talar man om att gener på det här sättet tystas.

Två typer av små RNA-molekyler som kan styra geners uttryck är mikroRNA (miRNA) och små interfererande RNA (siRNA). Båda typerna är viktiga för organismers komplexitet eftersom de bidrar mycket till att celler kan ha olika utseende och funktion.

En gemensam benämning för alla siRNA och miRNA är RNA interferens (RNAi).

Blockering mRNA av miRNA

Ett miRNA basparar med ett mRNA som bildats när en gen transkriberas och hindrar det från att användas som mall vid proteintillverkningen. Resultatet blir att mindre protein bildas från en viss gen.

Vi människor har tusentals gener som kodar för olika miRNA vars funktion är att finjustera uttrycket av andra gener. Slutprodukten när en miRNA-gen uttrycks är alltså inte ett protein, utan en 21-22 nukleotider kort miRNA-molekyl.

Yttrycket av miRNA-kodande gener varierar också i cellen. Ju högre uttryck en miRNA-kodande gen har, ju mer kan det dämpa uttrycket av den gen som miRNA-molekylen justerar. Den här balansgången ger celler möjlighet att med hög precision justera exakt vilka proteiner som ska bildas, när de ska bildas och i vilken mängd.

siRNA bryter ner mRNA

Ett siRNA kan klyva ett mRNA som bildats när en gen transkriberas. Cellen uppfattar ett trasigt mRNA som något främmande eller dysfunktionellt och bryter ner det. På så sätt hindras mRNA från att användas som mall vid proteintillverkningen. Resultatet blir att mindre protein bildas från en viss gen.

siRNA är 20-24 nukleotider korta snuttar av RNA som bildas med hjälp av ett enzym som processar dubbelsträngat RNA.

Referenser

• Reece JB, Urry LA, Cain ML, Wasserman SA, Minorsky PV, Jackson RB. Campbell Biology. 10th ed. Harlow: Pearson; 2014.